Читать бесплатно онлайн книгу  Кошки, гены и эволюция

авторы Павел Бородин, Любовь Малиновская

Глава 1

Сиамский кот Ф. Д. Ч. Уиллард и долгий путь от гена до признака

Пролог

Чистокровный сиамский кот Ф. Д. Ч. Уиллард внес фундаментальный вклад в развитие низкотемпературной физики^{7, 8}. Он стал соавтором своего хозяина профессора Джека Х. Хетерингтона по просьбе последнего и этим своим благородным поступком избавил профессора от пустых хлопот.

Дело было так. В 1975 году профессор написал статью, следуя принятому уже тогда стилю, в первом лице и в активном залоге. Не “было показано”, а “мы показали”. Этот стиль широко распространен в англоязычной научной литературе, но с трудом пробивается в русскоязычную. Проблема нашего профессора была в том, что он писал “мы показали”, будучи единственным автором этой статьи. Редакция журнала попросила заменить “мы” на “я”.

Это требование породило две другие проблемы. Во-первых, “я показал” звучит несколько нахально даже по-английски. Во-вторых, эта замена требовала перепечатки статьи. Современному читателю это не кажется проблемой. “Мы” заменяется на “я” по всему тексту в пару кликов мышью. В английском тексте. В русском пришлось бы еще менять рода глаголов. Но в 1975 году статьи печатали не на принтерах, а на печатных машинках. В рамках той технологии замену можно было сделать двумя способами. Либо полностью перепечатать статью. Либо найти все “мы”, замазать их белой краской, вставить каждую страницу в печатную машинку, вывести замазанные места рычагом каретки и клавишей пробела под удар рычага, увенчанного буквой “я”, и нанести этот удар. Первый способ требует много времени и сил, которых жалко. Второй – чуть меньше времени, но уйму терпения и аккуратности.

Проф. Хетерингтон нашел альтернативное решение. Он впечатал имя своего кота в титульную страницу статьи, и проблема “мы” была решена. Так сиамский кот Ф. Д. Ч. Уиллард (Felis Domesticus Chester Willard) стал корифеем низкотемпературной физики.

Еще одна сиамская кошка Ася (полное имя – Аспид) была увековечена на памятнике профессору Юрию Кнорозову, выдающемуся лингвисту, расшифровавшему письмена майя. И не зря. Говорят, что, наблюдая за ее поведением, он создал для себя общую теорию коммуникаций, которую затем развивал в своих работах. Юрий Кнорозов пытался включить ее в соавторы своих публикаций, но, будучи человеком прямым и резким, он даже не пытался ее замаскировать под К. Д. Аспид. Естественно, бдительные советские редакторы не допустили кошку в высокую науку⁹.

Как раскрашивается кот

Тело у сиамских котов белое, а уши, хвост, лапы и то, что вокруг носа, – темные. Такое ощущение, что краски хватило только на самые выдающиеся части тела, а все остальное осталось неокрашенным. Ощущение, близкое к истине. Но давайте разберемся, как раскрасить кота.

У кошек, как у всех остальных млекопитающих, включая и нас с вами, краской служит пигмент меланин. Он синтезируется в пигментных клетках (меланоцитах) в специальных клеточных структурах (меланосомах) и там же накапливается. После того, как меланосома заполняется меланином, она транспортируется в волос.

У млекопитающих есть две формы меланина. Эумеланин отвечает за окраски от коричневой до черной, а феомеланин – от желтой до красной. Меланин окрашивает шерсть, радужку глаз, родинки и обеспечивает нам и лысым котам интересный загар при облучении ультрафиолетом. Меланин синтезируется из аминокислоты тирозина, которую мы и наши коты получаем с пищей. Особенно много его в говядине, курятине, индюшатине, а также в авокадо и миндале, но наши коты любят первые три блюда вовсе не из-за тирозина.

Если на выставке вы подойдете к заводчику и спросите, какого окраса кошечка в палатке, в ответ вы, скорее всего, услышите что-то вроде: “черная тикированная”, “голубая макрель”, “шоколадная солидная” и так далее. Первое слово в описании окраса указывает на основной цвет, а второе обозначает рисунок полос на теле или его отсутствие (про рисунок мы поговорим в главе 3). Если у кошки есть белые пятна, то в зависимости от их размера к названию окраса добавляется “с белым” (то есть белые пятна небольшие, например, белые носочки и белая манишка), “биколор” (если белые пятна покрывают примерно 50% площади тела кошки) или “ван” (если кошка полностью белая, за исключением ушей и хвоста).

На первый взгляд описание кошачьего окраса выглядит запутанно и сложно, но не беспокойтесь: после первых трех глав этой книги эти термины перестанут быть для вас тайной. И в следующий раз вы сможете с легкостью заметить: “Какой насыщенный прокрас у этого мрамора!” или поинтересоваться: “У котенка пальцы выбеленные или высветленные?” А теперь давайте вернемся к сиамским котам.

Все дело в тирозиназе

Ключевую роль в производстве меланина из тирозина играет белок – фермент тирозиназа. Ферменты, как вы помните из школьных курсов, – это биологические катализаторы. Они ускоряют реакции, например, превращение тирозина в меланин. Замечали, как срез яблока темнеет на воздухе? Это сработала тирозиназа.

У нормальных котов тирозиназа работает нормально и все их меланоциты производят нужное количество меланина. У сиамских котов тирозиназа не нормальная, а капризная. Она, видите ли, согласна работать нормально только при комфортной для нее пониженной температуре. При нормальной температуре кошачьего тела она работает плохо, вяло или не работает вовсе.

Корпус сиамских котов хорошо прогревается, поэтому он окрашивается в снежно-белый цвет, а уши, хвост, лапы и то, что вокруг носа, – темные (вкл., илл. 11). Именно в этих частях тела температура слегка снижена. Сиамские котята рождаются настолько белыми, что аж розовыми, и приобретают типичную сиамскую расцветку по мере взросления. Теоретически процессом окрашивания можно управлять.

Все учебники говорят, что в 1930-е годы на кроликах гималайской породы, которые окрашены точно так же, как сиамские коты, проводили эксперименты по их раскрашиванию[4]. Вы уже догадались как? Да, все верно, им на холку ставили ледяные компрессы, и там вырастала черная шерсть. Сейчас такой эксперимент не должна разрешить ни одна комиссия по биоэтике. И мы вам категорически не рекомендуем проводить такие дурацкие эксперименты на ваших котах. Как пишут в руководствах, “не пытайтесь повторить это дома”!

Почему же тирозиназа сиамских котов такая капризная? Она состоит из 539 аминокислот[5]. И вы не поверите, но главная проблема или, если хотите, главная прелесть сиамского кота происходит оттого, что в активном центре его тирозиназы, который, собственно, и отвечает за ее каталитическую функцию, одна из аминокислот заменена. Должен быть глицин, а там сидит аргинин¹⁰. Одна замена и такой эффект! Да, но этот измененный фермент находится в миллиардах меланосом сотен миллионов меланоцитов.

Почему же такой важный белок построен с ошибкой? Все дело в том, что наши белки строятся по “чертежам” – матричным рибонуклеиновым кислотам (мРНК). Если сломаны все копии тирозиназы, то проблема явно кроется в ее чертеже. Разберемся же, как эти чертежи устроены и откуда в них могут возникать ошибки.

РНК для тирозиназы

РНК – это одновременно и скучная, и фантастически сложная и интересная молекула. Скучная она потому, что состоит всего из четырех нуклеотидов: а́денина (А), гуанина (Г), цитозина (Ц) и у́рацила (У). Последовательность нуклеотидов в ней определяет, каким будет белок и как он будет работать. мРНК поступает из ядра клетки в цитоплазму и там немедленно присоединяется к молекулярному станку – рибосоме. И тут происходит самое интересное.

Рибосома состоит из двух субъединиц, построенных из РНК и белков. Эти субъединицы формируют кольцо, через которое продергивается мРНК. Мимо рибосомы проплывают другие молекулы РНК, которые называются транспортными (тРНК), и не зря: они транспортируют отдельные аминокислоты – каждая свою – к рибосоме.

Устроены тРНК довольно забавно – в форме трехлепесткового клеверного листа. К черешку листа прикрепляется аминокислота. Сам черешок образуется из-за склеивания начала и конца молекулы тРНК. Почему они склеиваются? Потому что аденин обладает химическим сродством к урацилу, а гуанин – к цитозину. Как только эти пары оказываются рядом, они непременно слипаются довольно слабыми и не очень стабильными водородными связями. Такие пары называют комплементарными. То есть если в начале молекулы находится последовательность АУГУЦАЦГ, а в конце УАЦАГУГЦ, то они обязательно соединятся друг с другом и образуют черешок. Такие же, но более короткие комплементарные последовательности образуют основания лепестков транспортных РНК.

Но самый важный элемент тРНК – это вершина центрального лепестка. На нем выставлены наружу и ни с чем не связаны три нуклеотида. Назовем их антикодоном. Ими-то и прицепляется тРНК к кодону – трем торчащим комплементарным нуклеотидам вставленной в рибосому матричной РНК: А к У, Г к Ц. Когда антикодоны двух тРНК присоединяются к следующим друг за другом кодонам мРНК, то две аминокислоты, прицепленные к черешкам этих тРНК, оказываются рядом друг с другом. Как только это происходит, аминокислота с первой тРНК (по ходу движения мРНК через рибосому) приклеивается к аминокислоте на второй, отваливаясь от своей тРНК. Затем мРНК продвигается на один кодон, и первая тРНК, в свою очередь, отваливается от рибосомы, освободив место для следующей транспортной РНК. Так одна за другой к мРНК приходят тРНК, и цепь из аминокислот растет (полимеризуется).

Нуклеотидная последовательность мРНК преобразуется, переводится (транслируется!) в последовательность из аминокислот (всего существует 20 канонических, то есть используемых при построении подавляющего большинства белков, аминокислот, хотя сейчас только природных аминокислот известно несколько сотен, а синтетических и того больше). Процесс перевода генетической информации с языка РНК на язык белков называется трансляцией.

Вся прелесть трансляции в том, что есть очень строгое соответствие между тройкой нуклеотидов на лепестке транспортной РНК (антикодоном) и аминокислотой, которую эта молекула носит на себе. Например, УУУ несет лизин, а ЦЦЦ несет глицин. Это соответствие однозначное и не допускает двусмысленных толкований. УУУ несет только лизин, один лизин и ничего кроме лизина. Но фокус в том, что лизин несет еще и ЦУУ, а глицин кроме ЦЦЦ могут приносить еще АЦЦ, УЦЦ и ГЦЦ. То есть одни и те же аминокислоты могут кодироваться разными тройками нуклеотидов.

Существует несколько десятков опубликованных гипотез о том, как возник код и почему он именно такой. Еще есть несколько сотен неопубликованных гипотез на этот счет. Так что, если у вас уже была своя гипотеза или она родилась по прочтении этой главы, пожалуйста, делайте с ней что хотите, только нам не посылайте. Потому что у нас есть своя гипотеза, которая нам очень дорога. А в чем она, мы вам не скажем и будем надеяться на взаимность.

Вернемся к нашему коту. Итак, он имеет сиамскую окраску, потому что у него в меланоцитах содержится дефектная тирозиназа, которая нормально катализирует синтез меланина только при пониженной температуре. Дефектная она потому, что у нее в активном центре вместо глицина находится аргинин. А почему он там находится?

Потому что его туда всегда в процессе трансляции ставят аргининовые транспортные РНК, присоединившись аргининовым антикодоном АГГ к аргининовому кодону УЦЦ тирозиназной матричной РНК.

То есть все дело в том, что где-то в молекуле тирозиназной матричной РНК у сиамского кота изменен кодон. Он должен был быть глициновым, а оказался аргининовым. Мы даже знаем где. В 422-й позиции от начала молекулы стоит урацил, а должен был быть цитозин. Как он там оказался?

ДНК для РНК тирозиназы

Из школьного курса мы помним, что РНК считывается с ДНК. Ох уж эти метафоры!!! Считывается!!! Когда мы слышим эту фразу на экзамене, мы ласково спрашиваем: “Как это – считывается?” И гораздо чаще, чем нам хотелось бы, слышим в ответ: “Ну как, РНК подходит к ДНК и считывается!” Забудьте это слово. Вообще аккуратнее с метафорами. Школьники и студенты склонны воспринимать их буквально.

Конечно же, ничего там не считывается. Предшественник матричной РНК (пре-мРНК) синтезируется на двухцепочечной ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоте) на основе того же принципа комплементарности, о котором мы уже говорили, только вместо у́рацила (У) в ДНК содержится тимин (Т): Т к А, А к Т, Г к Ц и Ц к Г.

Свободные нуклеотиды присоединяются к своим партнерам на ДНК с помощью специального фермента – РНК-полимеразы, – который также выполняет и их полимеризацию – продольную сшивку. Процесс перевода генетической информации с языка ДНК на язык РНК называется транскрипцией. Чтобы вы не запутались в транскрипциях-трансляциях, мы нарисовали общий рисунок 1–1, где показаны эти два процесса вместе.

Интерлюдия о геноме

Велик и знаменателен оказался для котов год по Рождеству Христову 2007-й, от начала же геномной революции седьмой. Был он обилен открытиями, главное же из которых – расшифровка кошачьего генома¹¹. И стала в тот год кошка седьмым по счету видом млекопитающих, после человека, шимпанзе, мыши, крысы, собаки и коровы, который смог похвастаться “прочитанным”, или секвенированным, геномом.

Геном организма – это совокупность его ДНК, его генетический багаж. Этот багаж уложен в отдельные чемоданы – хромосомы, которые представляют собой сложные комплексы из ДНК и упаковочных белков. Хромосомы отличаются друг от друга по размерам и расположению плотно и рыхло упакованных районов. Активные гены, как правило, находятся в рыхло упакованных районах. Это облегчает доступ к ним определенных ферментов, о которых мы поговорим позже.

Донором ДНК для полной расшифровки генома стала четырехлетняя абиссинская кошка по кличке Корица (англ. Cinnamon). Корица вместе с несколькими другими кошками жила в колледже ветеринарной медицины при Университете Миссури. Она была застенчивой и робкой и предпочитала тихо сидеть в сторонке, пока другие кошки веселились и играли. Судьба выдала ей редкий шанс, и теперь имя Корица навсегда вписано в историю изучения генома домашней кошки.

Что значит прочтение или секвенирование генома? Это определение последовательности нуклеотидов в ДНК всех хромосом. Еще 20 лет назад секвенирование генома было сложным, долгим и финансово довольно затратным мероприятием, которым могли заниматься только очень большие группы ученых. Сейчас секвенирование вашей любимой породистой кошечки обойдется в 2–3 раза дешевле самой кошечки, а сделать это сможет почти любой магистрант– или аспирант-биолог[6].

После прочтения генома (секвенирования) Корицы выяснилось, что у кошек есть 19 587 генов, кодирующих белки. А также 9438 некодирующих[7] генов, которые отвечают за производство “некодирующих” (нкРНК). С некоторыми типами нкРНК вы уже знакомы. Это рибосомные РНК, которые входят в состав рибосом, и транспортные РНК, которые доставляют аминокислоты для синтеза белка.

Особую роль в тонкой (громче/тише) “настройке” активности генов играют сайленсеры (от англ. silence – “молчание”) и энхансеры (от англ. enhance – “усиливать”). Как следует из названий, сайленсеры подавляют синтез белков, а энхансеры – его усиливают. Эти короткие (50–1500 пар нуклеотидов (п. н.)[8]) последовательности могут располагаться как рядом, так и очень далеко от гена, работу которого они регулируют. Прелесть их в том, что они тканеспецифичные, т. е. каждый такой элемент работает только в определенном месте организма и в определенный момент времени.

Благодаря всем этим регуляторам клетки в разных органах и тканях, имея один и тот же геном, выглядят по-разному и выполняют разную работу. Пигментная клетка кожи вырабатывает пигмент, нервная клетка передает импульсы, а мышечная клетка сокращается. Регуляторные РНК, сайленсеры и энхансеры как раз для того и нужны, чтобы в разных тканях выключать и включать определенные гены.

Кроме генов, кодирующих белки и нкРНК; энхансеров; сайленсеров и прочих полезных вещей, в геноме кошки, человека и других позвоночных находится огромная куча генетического “мусора”, среди которого можно найти кладбище погибших кораблей.

Под “кладбищем” имеются в виду псевдогены – нефункциональные генные останки, “сломанные” мутациями. Их у кошки насчитывается 494 штуки. Чаще всего – это копии нормальных белок-кодирующих генов. Вредные мутации их “сломали” и РНК с белком с них больше не синтезируются. В псевдогенах со временем накапливается все больше и больше мутаций, так что их сходство с работающими двойниками постепенно теряется. Псевдогены могут выглядеть как нормальные гены, но их выдает отсутствие функциональных промоторов – стартовых площадок транскрипции.

К этой же потенциально “мусорной” группе относятся следы деятельности геномных паразитов – ретровирусов. Это особая группа вирусов, которая научилась встраиваться в геном хозяина, притворяясь частью хозяйской ДНК. Сами ретровирусы и их обломки составляют примерно треть кошачьего генома. Это много, но все же меньше, чем у человека, у которого они занимают до половины всего генома. О них мы поговорим подробнее в главе 2.

Интерлюдия об интронах и экзонах

Если у кошек есть 19 587 генов, кодирующих белки, то значит ли это, что в клетках кошек есть 19 587 разных белков? Нет! Белков у кошек (и всех остальных организмов) гораздо больше, чем белок-кодирующих генов. Откуда они берутся? Из кройки и шитья РНК белок-кодирующих генов. В начале каждого гена расположен промóтор – специальный участок – “вертолетная площадка”, на которую садится фермент РНК-полимераза и начинает синтезировать РНК. В конце каждого гена расположен терминатор – последовательность нуклеотидов, которая сигнализирует РНК-полимеразе, что синтез РНК пора заканчивать.

Что находится между промотором и терминатором? Там находится самое интересное: чередующиеся участки двух типов: экзоны и интроны. В экзонах закодирована по частям аминокислотная последовательность белка. Интроны, как правило, ничего не кодируют. В процессе созревания из РНК вырезаются все интроны, а экзоны сшиваются вместе, и получившаяся молекула становится мРНК, которая потом идет в рибосомы и используется там для трансляции.

Получается, что структура белка зашифрована не во всем гене, а только в его экзонах. Зачем тогда вообще нужны интроны? Для того, чтобы на основе одной и той же последовательности ДНК сделать несколько разных последовательностей РНК, а на их основе – несколько разных белков.

Любой ген начинается и заканчивается экзоном, то есть сначала идет экзон 1, потом – интрон 1, экзон 2, интрон 2 и так далее до последнего экзона, который оканчивается терминатором. Число экзонов в одном гене может сильно варьировать – от 1 до 365[9]. У гена тирозиназы, который нас сейчас интересует, всего 6 экзонов.

Оказалось, что не все экзоны могут попасть в зрелую мРНК. Некоторые экзоны могут быть пропущены, а некоторые интроны, наоборот, оставлены в мРНК. Например, в гене порядок экзонов такой: 1–2–3–4, а в мРНК, которая синтезируется с этого гена, экзоны расположены вот так: 2–3–4 или 1–2–4. В результате один и тот же ген может кодировать несколько разных белков! Это явление называется альтернативным сплайсингом. Отсюда и возникает поразительное белковое разнообразие при не очень поразительном разнообразии генов.

Для того чтобы специальные белки-закройщики отрезали интроны от экзонов, им нужны метки на РНК, показывающие, где кончается экзон и начинается интрон, и наоборот. Почти все (99%) интроны начинаются с нуклеотидов ГУ (помним, что в РНК тимин заменяется на урацил) и заканчиваются АГ¹². Эти две пары распознаются белками-закройщиками как начало и конец интрона, который нужно вырезать.

Мутации в гене тирозиназы

Вернемся к нашим котам. У сиамского кота в 940-й позиции от начала гена тирозиназы во втором экзоне находится аденин, а у несиамского кота – гуанин. Как и почему произошла эта замена?

Она произошла потому, что нет в жизни совершенства. ДНК копирует сама себя при каждом клеточном делении. Самокопирование ДНК происходит по тому же принципу комплементарности, как и синтез РНК: А к Т, Г к Ц. Перед началом клеточного деления двойная спираль ДНК освобождается от облепивших ее белков и расплетается, выставляя наружу свои неспаренные нуклеотиды. К ним-то и присоединяются свободные партнеры, а продольные сшивки между ними обеспечивает фермент ДНК-полимераза.

Процесс самокопирования (репликации) ДНК фантастически точен. Но не абсолютно. Время от времени случаются ошибки – мутации. Очень редко, 2,3 на 1 000 000 000 нуклеотидов в год¹³. Стоит мутации возникнуть, и она будет передаваться всем дочерним клеткам в каждом следующем цикле клеточного деления.

Мутация нашего сиамского кота возникла не у него, а когда-то очень давно в одной-единственной половой клетке у далекого предка всех сиамских котов, живущих сейчас на Земле.

Почему же замена всего одного нуклеотида, которая привела к замене одной аминокислоты, вызвала такие заметные изменения в окраске? В каждом белке есть вариабельные и консервативные районы. В вариабельных районах белка замена одной аминокислоты на другую не приводит к выраженным негативным последствиям. Если последствий от мутаций совсем нет, то такие мутации называют нейтральными. Другие части белка консервативны, но не потому, что мутации там редко возникают, а потому, что многие возникающие в таких местах мутации ведут к сильному нарушению работоспособности белка. Такие мутации считаются вредными. Иногда (гораздо реже, чем вредные и нейтральные) в этих местах возникают полезные[10] мутации, которые, например, повышают стабильность или активность белка.

Чем обусловлена такая разница в неприкосновенности различных частей белка? Консервативные районы белка – это те участки, в которых эволюция уже нашла почти идеальную комбинацию аминокислот и все, что возникает новое, хуже, чем устоявшееся старое. У большинства позвоночных (а не только у несиамских котов) в белке тирозиназы в позиции 301 стоит глицин. Скорее всего, глицин в этом положении позвоночные унаследовали от общего предка, жившего более 420 миллионов лет назад. Чтобы продержаться такое долгое время и не быть замененным какой-нибудь случайной мутацией на другую аминокислоту (как это произошло у сиамских котов), глицин в положении 301 должен играть важную роль в функциональности тирозиназы и поддерживаться естественным отбором.

Аминокислоты отличаются друг от друга по нескольким параметрам. Их классифицируют по наличию и отсутствию заряда, сродству к воде (гидрофобные и гидрофильные), размеру и по многим другим параметрам. Замена одной аминокислоты на другую, но близкую по физико-химическим свойствам не приводит к таким значимым фенотипическим проявлениям, как замена на совершенно отличную аминокислоту. Глицин не имеет заряда, а аргинин положительно заряжен. Сиамские коты являются наглядным доказательством того, к чему может привести изменение заряда аминокислоты.

Мутации происходят на уровне ДНК, а мы обсуждаем здесь эффекты на уровне белка. Если мы приглядимся к ДНК, то мы заметим, что абсолютное большинство мутаций на самом деле обязаны быть нейтральными. Почти все замены в межгенных областях генома и в интронах – нейтральны по определению, поскольку эти последовательности не участвуют в синтезе белков.

Почему почти? Потому что мутации в регуляторных районах генома (о них мы поговорим чуть позже) и на границах интронов, где располагаются точки разрезания и сшивки мРНК, могут вызвать гораздо более серьезные изменения в работе генов, чем замены в экзонах.

К нейтральным, безусловно, относятся так называемые синонимические мутации – одиночные замены нуклеотидов, которые не меняют смысл кодонов. Например, у кодона для лейцина УУА есть еще пять синонимов: УУГ, ЦУУ, ЦУЦ, ЦУА, ЦУГ. В этих пределах они могут мутировать как угодно. Последовательности ДНК и РНК меняются, а последовательность аминокислот в белке остается неизменной.

Сиамская мутация привела к изменению смысла кодона. Такие мутации называются несинонимическими. Они происходят чаще синонимических, потому что возникают в результате большинства замен в первой и второй позициях кодонов. Синонимические же, как правило, затрагивают третью позицию.

Аллели, гомозиготы, гетерозиготы и другие страшные слова

Кошки, как и почти все многоклеточные существа, размножаются половым путем. Все хромосомы и все гены у них содержатся в двойном наборе: один от мамы и один от папы[11]. Сиамским котам от обоих родителей достались одинаковые мутантные варианты (аллели) гена тирозиназы (рис. 1–2). Организмы, у которых оба аллеля какого-либо гена одинаковые, называют гомозиготными (или, проще, гомозиготами), а те, у кого аллели разные, – гетерозиготными (гетерозиготами).

Поскольку генетики узнали, что этот ген контролирует наличие/отсутствие окраски, раньше, чем определили кодируемый им фермент, его по традиции назвали Color (“цвет” по-английски). Сиамский аллель обозначают c^s (s – от англ. siamese), а нормальный аллель – символом С.

Чтобы кот получил сиамский окрас, он должен быть гомозиготой c^s/c^s. Кошки-гетерозиготы С/c^s, которые унаследовали один нормальный (С) аллель и один мутантный (c ^s), имеют какой угодно, но не сиамский окрас. Явление, когда один аллель гена не дает проявиться другому аллелю, называется доминированием. Аллель С доминирует над аллелем c^s, который является рецессивным. Для проявления рецессивного аллеля в фенотипе необходимо, чтобы в геноме не было доминантного аллеля, как у сиамских котов – гомозигот c^s/c^s.

В данном случае молекулярная природа доминантности/рецессивности проста и очевидна. В каждой пигментной клетке гетерозиготного кота работают оба аллеля. Оба синтезируют примерно одинаковое число молекул мРНК, которые отличаются друг от друга только заменой одного нуклеотида. Оба варианта мРНК попадают на рибосомы и транслируются в примерно одинаковое число молекул тирозиназы, которые отличаются друг от друга только заменой одной аминокислоты. Мутантные молекулы тирозиназы работают только при сниженной температуре, но это никак не сказывается на окраске, потому что одновременно в клетке есть нормальные молекулы тирозиназы, которые работают нормально при любой температуре и их достаточно, чтобы обеспечить волос нормальным количеством меланина. Сиамская окраска возникает, когда в пигментных клетках вообще нет нормальных молекул тирозиназы, а все, что есть, дефектные.

Бурманские, тонкинские и вовсе альбиносы

В гене С обнаружено еще несколько мутаций. Одна из них – рецессивная мутация c^b – приводит к появлению новой окраски – бурманской (англ. Burmese)[12]. Бурманские коты полностью окрашены, но в теплых частях тела они окрашены чуть бледнее, чем в холодных (вкл., илл. 2).

Мутация c^b – это замена нуклеотида в первом экзоне гена тирозиназы в 227-м положении, что приводит к замене маленькой неполярной аминокислоты глицина на большую, но тоже неполярную аминокислоту триптофан. Эта замена тоже меняет температурный оптимум тирозиназы, но не так сильно, как c^s.

Любопытная окраска наблюдается у гетерозиготных котов c^b/c^s. Ее называют тонкинской. Выглядит она как нечто среднее между сиамской и бурманской. Такое взаимодействие аллелей генетики называют промежуточным, или неполным, доминированием. При нормальной температуре тела белок c^s совсем не работает, а c^b работает, но одной дозы белка не хватает, чтобы вытянуть бурманскую окраску.

И сиамская, и бурманская тирозиназы худо-бедно, но работают. А вот у котов-альбиносов тирозиназа не работает вовсе.

Известны две мутации, которые приводят к полному альбинизму. Одна из них (с) обусловлена тем, что во втором экзоне в 975-й позиции гена тирозиназы пропал цитозин. Казалось бы, утрата одного нуклеотида из нескольких тысяч не должна вести к тяжелым последствиям. Ан нет. Утрата (делеция) пар нуклеотидов в числе, не кратном трем, вызывает сдвиг рамки трансляции. У неальбиносов последовательность РНК вокруг места делеции такая: …ЦЦЦ УЦЦ УУА АУЦ… Она транслируется в такую последовательность аминокислот: …Пролин – Серин – Лейцин – Изолейцин… У альбиносов же последовательность РНК без одного Ц стала такой: …ЦЦУ ЦЦУ УAA УЦ… Когда такая последовательность транслируется на рибосоме, то все идет нормально до мутантного кодона, но после него рибосома сначала вставляет неправильную аминокислоту – пролин вместо серина, а потом вообще прекращает трансляцию, потому что натыкается на стоп-кодон УАА (стоп-кодоны отмечают конец синтеза белка и в норме располагаются в последнем экзоне гена). В результате получается короткий нефункциональный мутантный белок тирозиназы.

Делецию цитозина в 975-й позиции открыли, анализируя одно американское кошачье семейство, в котором часто рождались котята-альбиносы. Когда же спустя 10 лет другие исследователи взяли кота-альбиноса в одном из французских приютов, то оказалось, что у него совсем другая рецессивная мутация, c². В 1204-й позиции гена тирозиназы цитозин был заменен на тимин, что привело к образованию стоп-кодона (ЦAA → УAA) и в итоге к синтезу укороченного нефункционального белка.

Пород кошек с сиамским окрасом больше, чем нормальный человек может запомнить. Помимо сиамской, о которой вы уже знаете, есть еще невская маскарадная, бирманская (не путать с бурманской c^b/c^b!), гималайская, рэгдолл, меконгский бобтейл и еще несколько. Пород альбиносов нет ни одной. К альбиносам котоводы относятся по большей части подозрительно, поэтому их разведение не поощряется. Отчего так, вы узнаете чуть позже в этой главе.

Мутации в интронах

Сиамская и альбиносная мутации произошли в экзоне 2 гена тирозиназы, бурманская мутация – в экзоне 1. Но что будет, если мутация произойдет на стыке интрона и экзона и затронет одну из двух пар нуклеотидов: ГУ или АГ, которые отмечают края интронов?

На этот вопрос могут ответить кошки окраски мокко, которую впервые заметили в Бангкоке. Мокко гораздо светлее, чем стандартная бурманская окраска.

Причиной появления мокко стала дупликация кусочка гена тирозиназы. Удвоилась половина экзона 2 и прилегающий к нему участок интрона 2. Мы не знаем почему, но белки-закройщики не распознают АГ в конце интрона 1, а идут дальше до следующего АГ, который располагается в кусочке интрона 2 перед удвоенной частью, и ювелирно отрезают все, что находится между ними, а это интрон 1 и нормальный экзон 2! Мы также не знаем, почему белкам-закройщикам понравилась именно эта пара АГ, а не какая-то другая. Получившаяся мутантная мРНК состоит из экзона 1, далее следует удвоенный кусочек интрона 2 и половинка экзона 2, а затем все остальные экзоны в полном порядке: 3, 4, 5 и 6.

Описанную мутацию назвали c^m. Этот аллель рецессивен по отношению к нормальному аллелю С и доминантен по отношению к с и с². Какой же будет окрас у гетерозигот c^s/c^m и c^b/c^m? Кошки c^s/c^m будут темнее, чем сиамские c^s/c^s, но светлее, чем мокко c^m/c^m, а кошки c^b/c^m будут светлее, чем бурманские c^b/c^b, но темнее, чем мокко c^m/c^m. Взаимодействие всех аллелей гена тирозиназы можно представить следующим образом: С > c^s = c^b = c^m > с, с², где знак “>” указывает на направление доминирования, а знак “=” – на промежуточное доминирование.

Плейотропия и сиамское косоглазие – 1

Открытие интронов и процесса созревания РНК опровергло одну из догм биологии: один ген – один белок. Теперь вы знаете, что благодаря перетасовкам экзонов один ген может кодировать несколько белков. Была еще одна догма: один ген – один признак. Сейчас мы и ее опровергнем.

Продукты одного и того же гена могут участвовать в разных биологических процессах, и, соответственно, мутации в этом гене приводят к изменениям не одного, а сразу нескольких признаков[13]. Это явление называется плейотропией, от греческого pleion – “много”, tropos – “направленность”.

Все кошки сиамского окраса c^s/c^s дают сразу несколько примеров плейотропии. Мало того, что они сиамского окраса, так они еще имеют глаза разного оттенка голубизны. Другие цвета им недоступны. Почему? Тирозиназа у сиамских кошек плохо работает не только в пигментных клетках кожи, но и в пигментных клетках глаза. У кошек-альбиносов с/с (или с²/с²) меланин не вырабатывается вообще, поэтому оттенок радужки у них еще светлее, чем у сиамских.

Действие сиамской мутации не ограничивается изменениями в цвете шкурки и цвете глаз. Косоглазие – еще одно (плейотропное!) проявление этой мутации. Но прежде чем перейти к косоглазию, давайте вспомним, как устроен глаз.

Интерлюдия о том, как устроен глаз кошки и почему он так устроен

Глаз млекопитающих часто приводят как пример чуда эволюции – так в нем все замечательно устроено. В нем есть и автоматическая апертурная диафрагма (зрачок), и линза с автофокусом (хрусталик), и HDR-фотосенсор (сетчатка с палочками и колбочками), и высокоскоростная система передачи сигнала (нейроны), и, наконец, сверхмощный анализатор изображений (зрительная зона коры головного мозга).

Внутренняя оболочка глаза состоит из нескольких слоев клеток. Сначала свет проходит через слой нервных клеток, сразу за которыми расположены светочувствительные клетки – палочки и колбочки, после которых идет слой пигментных клеток. Светочувствительные клетки реагируют на свет и передают сигнал нервным клеткам. Каждая нервная клетка глаза “видит” только кусочек поля зрения. Нервные клетки имеют длинные отростки, с помощью которых они соединяются не только со светочувствительными клетками, но и друг с другом и передают информацию в головной мозг. Конечный анализ информации, сложение картинок от разных нервных клеток сетчатки глаза и наложение картинок от обоих глаз происходит в зрительной коре больших полушарий. Полушарий у нас два, поэтому и зрительных кор тоже две.

Домашние кошки за счет светоотражательной системы глаза (тапетум) обладают повышенной светочувствительностью, а вертикальный зрачок обеспечивает им высокую точность фокусировки. При этом кошки проигрывают человеку в дальности зрения, страдая дихроматическим дальтонизмом (не видят никаких оттенков красного, оранжевого и желтого) и одновременно дальнозоркостью и близорукостью.

Светочувствительность обеспечивается белками опсинами, которые ведут свое происхождение от так называемых G-белков. Их родственники есть даже у грибов, у которых они отвечают за восприятие химических сигналов. У млекопитающих есть два типа опсинов: опсины палочек и опсины колбочек. Общее в них то, что они способны возбуждаться и генерировать сигнал в ответ на попадание света. Опсины палочек отвечают за обнаружение света в условиях низкой освещенности, а опсины колбочек обеспечивают цветовое зрение при ярком свете. Эти два типа опсинов возникли за счет удвоения (дупликации) предкового гена у общего предка позвоночных животных. Это позволяло животным видеть как при тусклом, так и при ярком освещении. Позже в эволюции позвоночных дополнительные дупликации генов колбочковых опсинов и накопление мутаций в них привели к образованию нескольких вариантов опсинов, специализированных на восприятии разных цветов (света с разными длинами волн). Они все имеют практически одну и ту же последовательность аминокислот, за исключением единичных замен в активном центре. Замены эти определяют длину волны, которая вызывает возбуждение конкретного опсина.

У нас с вами и других приматов существует три типа генов опсинов колбочек: чувствительные к короткой длине волны (синий цвет), средней (зеленый) и длинной (красный). У кошек нет красного опсина, поэтому они видят мир в сине-зеленой гамме. В терминах офтальмологов мы – трихроматики, а кошки – дихроматики.

Наши общие и очень далекие предки (старше 250 миллионов лет) вообще были квадрохроматиками, они могли видеть в ультрафиолетовой области спектра. Потом случилось великое пермское вымирание, и все пошло прахом. Настала эра динозавров, и наши предки ушли в тень и под землю на 150 миллионов лет. Все это время они коротали дни в темных норах, рискуя выходить на поверхность только ночью или в сумерках. Этот нездоровый образ жизни привел к утрате цветного зрения и к усилению сумеречного зрения (50 оттенков серого!). Кошачий родопсин, который является производным белком от опсина и отвечает за сумеречное зрение, работает в 6 раз эффективнее человеческого. Им хватает 1/6 части света, необходимого нам. На 1 мм² сетчатки у кошки до 800 000 палочек – в 6–8 раз больше, чем у человека.

У нормальной кошки каждый глаз видит 170° из 200° от всего поля зрения (рис. 1–3). Получается, что середину поля (30–170°) они видит двумя глазами, при этом картинка в середине цельная и объекты не двоятся. Это и есть бинокулярное зрение. Им обладают все животные с двумя глазами, включая человека. Попробуйте закрыть один глаз – у вас пропадет не половина поля, а только крайняя его часть. Почему так происходит? Для обеспечения бинокулярного зрения зрительные нервы от обоих глаз разделяются и часть перекрещивается. 60% нервных волокон от каждого глаза, например левого, уходят в правое полушарие, а 40% – в левое. С правым глазом ситуация обратная: 60% нервных волокон – в левое полушарие, а 40% – в правое.

Получается, что правая зрительная кора “видит” левую половину поля зрения. Информация об этой половине зрения поступила в кору от 60% нервных волокон, идущих из левого глаза. Они покрывают картинку от 0 до 100°. 40% волокон из правого глаза обеспечили “двойную” картинку в поле зрения от 30 до 100°. С левой зрительной корой ситуация обстоит аналогично. Она “видит” правую половину поля от 100 до 200°.

Изображение одной и той же точки поля, но полученное от разных глаз, поступает в один и тот же нейрон зрительной коры, который называют бинокулярным. Именно бинокулярные нейроны творят из двух картинок – одну. Так как один и тот же объект два глаза видят под немного разными углами, то изображение получается объемным.

Плейотропия и сиамское косоглазие – 2

Первым, кто заметил связь между сиамской окраской и косыми глазами, был нейроанатом Рей Гильери¹⁴. В конце 1960-х годов его заинтересовал путь передачи информации от сетчатки глаза до головного мозга у домашних кошек. Тогда-то он и заметил, что одна кошка отличалась от остальных. Как вы можете догадаться, она была сиамской окраски. Непорядки со зрением у кошек c^s/c^s начинаются еще на стадии перекреста зрительных волокон. Вместо 60% у них перекрещивается 80% нервных волокон¹⁵.

Из-за этого и правая, и левая зрительная кора сиамских кошек видит больше 100° поля зрения, ведь от противоположного глаза к ней ведет не 60%, а 80% нервных волокон¹⁶. В результате в центре поля возникает два независимых изображения, полученных от разных глаз. Почему независимых? Дело в том, что с совмещением картинок у них большие проблемы: в их зрительной коре практически отсутствуют бинокулярные нейроны, то есть некому совмещать информацию из разных глаз.

Видение двух независимых изображений, которые еще и сильно перекрываются друг с другом, может пошатнуть даже самый крепкий рассудок. Однако со стороны сиамские кошки выглядят вполне здоровыми и веселыми. Они хорошо бегают, прыгают и легко избегают препятствий. Все из-за того, что у них в зрительной коре подавляется информация, которая идет от второго глаза по тем самым 20% неперекрещивающихся зрительных волокон. Это приводит к тому, что каждый глаз сиамских кошек видит только около 50% поля зрения, а не 85%, как у нормальных кошек. Если сиамский кот закрывает один глаз, он буквально наполовину слепнет.

Так как каждый глаз у сиамских кошек видит свою половину поля зрения и не зависит от другого, сиамским кошкам не обязательно держать глаза в правильном положении. Именно поэтому они часто косят. Некоторые считают, что косоглазие может быть даже удобным для них, потому что так они получают два независимых и немного разных изображения центрального поля зрения, самого важного с точки зрения поведения и выживания.

Помимо всех бед, что выпали на долю сиамских кошек из-за мутации тирозиназы, с ними произошла еще одна: у них уменьшилось число светочувствительных клеток в сетчатке глаза. Скорее всего, это привело к снижению разрешения. То есть сиамские кошки видят мир не только плоским, но еще и нечетким.

У бурманских кошек зрение, скорее всего, никак не страдает, потому что тирозиназа у них работает почти нормально. А вот у кошек-альбиносов, как и у всех млекопитающих-альбиносов, включая человека^17–19, присутствуют точно такие же проблемы со зрением, что и у сиамцев.

Связь между сиамской окраской / альбинизмом и голубыми глазами понятна: недостаток или отсутствие меланина ведет к осветлению и шерсти, и радужки глаза. Но какая может быть связь между меланином и неправильным перекрестом нервных волокон?

Это до сих пор неизвестно. Скорее всего, здесь дело не в самом меланине, а в его предшественниках, которые образуются при участии тирозиназы. Один из них, L-дофа, может стимулировать деление клеток сетчатки во время раннего развития²⁰.

В эмбриональном развитии глаза зрительный пузырек (будущий глаз) в какой-то момент разделяется на два слоя клеток: пигментный и нервный²¹. Связь между ними сохраняется, так что некоторые молекулы могут переходить из одного слоя в другой. Можно предположить, что недостаток L-дофа приводит к дегенерации пигментного слоя клеток, что, в свою очередь, угнетает развитие нервного слоя. Большинство тех нервных клеток, что сумели выжить, направляют свои нервные отростки не в ту сторону, и в результате мы получаем сиамскую зрительную плейотропию.

Эпилог

Пришло время выразить благодарность нашему читателю, который терпеливо следовал за прихотливыми извивами нашего повествования, вынес внедрение множества терминов с греческими и латинскими корнями и мужественно добрался до эпилога этой главы. В прологе мы пообещали, что объясним, откуда берется сиамская окраска у кошек, но для этого нам пришлось объяснять, как вообще устроены геномы у кошки и других животных, как работают и передаются из поколения в поколение наши гены. В этом и состоит прелесть наших геномов, что они у всех нас устроены очень сходно, а уж у нас с кошками и подавно.

Гены не просто устроены одинаково, их поломки – мутации – приводят к сходным или вовсе одинаковым фенотипическим эффектам. Эту закономерность заметил в начале XX века Николай Иванович Вавилов. Он сформулировал закон гомологических рядов наследственной изменчивости: “Генетически близкие виды и роды характеризуются сходными рядами наследственной изменчивости с такой правильностью, что, зная ряд форм в пределах одного вида, можно предвидеть нахождение параллельных форм у других видов и родов”. Все последующее развитие генетики подтвердило справедливость этого закона.

Мутации, ведущие к альбинизму, обнаружены у всех позвоночных – рыб, амфибий, рептилий, птиц и млекопитающих. Среди последних они описаны у представителей практически всех отрядов. Мы уже говорили о сходстве в проявлении мутаций полного альбинизма у кошки и человека. Точно такие же мутации есть у мышей, крыс, кроликов, кенгуру, ежей и многих других. Сиамский альбинизм встречается у мышей, кроликов и, очень редко, у собак и человека. Описание этой мутации у человека выглядит так: “У пробанда[14] были белые волосы в более теплых областях (волосистая часть головы и подмышечные впадины) и постепенно темнеющие волосы в более прохладных областях (конечностях) тела. Архитектура меланоцитов и меланосом была нормальной. Количественный анализ тирозиназы волосяных луковиц продемонстрировал потерю активности при температуре выше 35–37 °C”²².

Генетические основы закона гомологических рядов наследственной изменчивости вполне очевидны. Синтез меланина происходит по одному и тому же механизму у всех позвоночных и контролируется гомологичными генами[15], унаследованными ими от их общего предка. Поломки в этих генах (мутации) нарушают одни и те же этапы этого синтеза и поэтому приводят к одинаковым фенотипическим эффектам. У всех альбиносов тело лишено пигмента полностью или частично. При этом не только непосредственные, но и побочные плейотропные эффекты оказываются сходными. У альбиносов полностью или частично обесцвечена радужка и нарушено бинокулярное зрение.

Однако не нужно думать, что все полностью или частично белые коты – это носители мутаций, повреждающих тирозиназу. Существует множество вариантов белой или осветленной окраски у млекопитающих, которые никак не связаны с дефектами тирозиназы. О них мы поговорим в следующей главе.

Глава 2

Пегие коты и геномные паразиты

Пролог

Профессор Императорского московского университета Карл Францевич Рулье, несмотря на свое французское имя, был вполне русским человеком. Был он толст, невелик ростом и нравом добродушен. Дома ходил в сапогах и косоворотке. Посетители, не знавшие его в лицо, принимали его за дворника и спрашивали: “А скажи, любезный, здесь живет профессор Рулье?”

На пять лет младше Дарвина, он тоже начал свое обучение с медицины. В отличие от Дарвина Рулье доучился до конца и даже написал докторскую диссертацию о геморрое. Но потом, как и Дарвин, разочаровался в медицине и ушел в геологию, палеонтологию и зоологию и там достиг вполне дарвиновских высот или, вернее, глубин. Параллельно с Дарвином он пришел к идее эволюции, хотя скорее в ламарковом стиле. Взгляды свои Рулье ярко и свободно излагал студентам и широкой публике, чем навлек на себя гнев тогдашнего Миннауки и похвалу иностранного агента Александра Ивановича Герцена. На “Бигль” Карла Францевича никто не позвал. Но это его не сильно огорчило: ему хватило путешествий по краю родному, а то и просто обозрения природы из окна дома. Истинный натуралист всегда найдет вокруг себя материал для наблюдений и пищу для ума. Жил он в Москве на Тверской-Ямской возле постоялых дворов и нередко сиживал там на лавочке, куря сигару, торгуя калачами[16] и наблюдая движение жизни вокруг.

Одно из таких наблюдений Рулье описал в своей статье: “Было время, когда, удерживаемые дома продолжительным недугом, мы проводили досужные часы у окошка… смотрели на лошадей и не заметили, как вкралось в душу наблюдение, что очень много лошадей белоножек; впоследствии к этому присоединилось и другое, что несравненно чаще лошадь белоножка на задние ноги, нежели на передние”²³.

Сильно опережая свое время, Рулье ясно понимал важность статистики и “назначил себе немалое число наблюдений”. “Однажды перед нами прошло несколько сот лошадей кавалерийского полка, из всего числа наблюдаемых лошадей более трех четвертей подходили под замеченный нами закон, состоящий в том, что у лошадей белоножек белеют прежде задние ноги (чаще задняя правая), потом уже передние (чаще левая передняя), так что ежели у лошади одна белая нога, то это всего чаще одна из задних ног (чаще правая), ежели три белых, то обыкновенно при двух задних бела одна передняя, и, наконец, обе передние белы обыкновенно только при обеих белых задних”.

Выведя этот закон, Рулье проверил его на независимой выборке и с немалой выгодой для себя.

“Мы держали заклад с товарищами, что узнаем, которые ноги у лошади белые, ежели только они нам скажут, сколько у нее белых ног; за каждый угаданный случай нам платили единицу пенни, а мы платили три за неугаданный случай, и, к величайшему нашему удовольствию, мы постоянно были в выигрыше”.

Разобравшись с лошадьми, Карл Францевич обратился к другим домашним животным.

“Мы наблюдали коров, собак, кошек, кроликов и нашли, что в них есть постоянные законы наплыва белых пятен. Так, у собаки и кошки два наиболее уступчивые места на теле – лапки и грудь; первым местом собака и кошка представляют сходство с лошадью, начинанием же пеготы с груди эти два животных прямо противоположны лошади, и величайшей несообразностию были бы изображения[17] лошади не совершенно белой, а еще более совершенно темною, с белой грудью. Лошадь с белой грудью на темном поле или пегая собака с темной грудью были бы более уродливы, нежели двуголовая лошадь или собака: второе все-таки встречается в природе, а первое едва ли когда”.

Почему пегость (белая пятнистость) часто наблюдается в одних участках тела и редко или никогда в других? Почему эти уступчивые и устойчивые в терминологии Рулье районы так сильно различаются у домашних животных? Почему пегости встречаются практически у всех одомашненных животных и почти никогда у диких?

Рулье на эти вопросы отвечал во вполне ламарковом стиле – это результаты внешних влияний: белеют те части тела, которые чаще пачкаются грязью или натираются (сбруей, хомутом, ошейником и т. п.). При этом он отдавал себе отчет в неполноте и натянутости этого объяснения и оправдывался тем, что он вообще написал эту статью от нечего делать. Именно так она и называлась – “От нечего делать”.

Долгий путь от нервного гребня до волосяного фолликула

Чтобы понять, как и почему появляются белые пятна на шерсти кошек, мы с вами проследим, где образуются предшественники пигментных клеток и как им приходится добираться до мест их назначения.

На 14–15-й день развития эмбриона на спинной его стороне образуется структура, называемая нервным гребнем. В ней выделяется группа специфических клеток – меланобластов, которые потом превращаются в меланоциты, синтезирующие пигменты и транспортирующие их в волосы. Волосы, однако, в этот момент развития еще не выросли. Да и вообще они растут не в нервном гребне, а на коже. Поэтому меланобласты, чтобы достичь места своей постоянной работы, состыковаться с волосяными фолликулами и превратиться в меланоциты, вынуждены совершать длительные миграции в теле эмбриона.

Долгие и, казалось бы, бессмысленные блуждания эмбриональных клеток от места их образования до места их постоянной работы характерны не только для меланобластов и иных производных нервного гребня, но и для многих других типов клеток. Взять хоть половые клетки. Они появляются на 10–12-й день кошачьей беременности, но не внутри самого зародыша, а рядом с ним на задней стенке желточного мешка, там, где зародыш соединяется с этим мешком. Затем они проникают сквозь стенку задней кишки (это часть будущего кишечника зародыша) и ползут вдоль пленки, которая держит кишечник, к зачаткам гонад. Они добираются туда примерно на 3–4-й неделе кошачьей беременности.

Есть разные оправдания для этих движений. Кто-то видит в них очередное доказательство старинного биогенетического закона: онтогенетические движения повторяют эволюционные преобразования. Есть школа мысли, которая рассматривает их как способ контроля качества будущих половых клеток – марафон на выживание. Кто дополз – годен, кто отстал – до свиданья, нам такие хилые половые клетки ни к чему.

Движения клеток во время развития – это отдельная, захватывающая и малопонятная история. “Сколько их! куда их гонят?” Как они узнают, куда им плыть? Они что, слышат далекий зов? Или в теле эмбриона постепенно закладывается дорожная сеть, а вернее, разные сети для транспорта разных типов клеток? Как клетки движутся? Они что, активно переползают с места на место, протискиваясь между другими клетками? Или клетки дорожной сети перебрасывают мигрантов от одного верстового столба до другого?

Меланобласты активно мигрируют между клетками кожи²⁴. При этом они используют стандартный набор белков, определяющих движения клеток. Это внутренние моторные белки (тубулины и актины) и внешние сигнальные белки, которые обеспечивают диалог между различными клетками кожи.

В мембране меланобластов есть специальные белки, которые воспринимают сигналы окружающей среды. Именно эти белки взаимодействуют с белками из межклеточного пространства и белками, выступающими над поверхностью клеток кожи. Благодаря этому происходит перемещение меланобластов от того места, где возникли, к месту назначения. А их несколько. Во-первых, это кожа, во-вторых, сетчатка глаза, в-третьих, улитка внутреннего уха. Расстояния от нервного гребня неблизкие.

Тем не менее нормальные меланобласты эти расстояния преодолевают и прибывают к месту работы точно в тот момент, когда для них подготавливаются рабочие места. О том, что делают они в глазах и ушах, мы поговорим чуть позже, а сейчас сосредоточимся на коже.

Прежде чем заселить волосяные фолликулы по всему телу, меланобласты мигрируют в так называемые пигментные центры. У кошачьего эмбриона они расположены на темени, в основании хвоста, на лопатках и вдоль спинного хребта. Достигнув пигментного центра, меланобласты начинают делиться и уже оттуда диффузно распределяться по коже. Они внедряются в волосяные фолликулы и заканчивают дифференцировку, превращаясь в меланоциты, которые уже готовы к синтезу пигментов.

По-видимому, вероятность образования головного и хвостового пигментных центров у кошки выше, чем грудного и спинного. Поэтому голова и хвост оказываются в терминологии Рулье наиболее устойчивыми районами окраски. А наиболее уступчивыми – те, которые находятся далеко от центров пигментации, – лапы, брюхо, грудь.

Меланобласты, как и все остальные клетки в развивающемся организме, строем не ходят. Кто-то торопится, кто-то зависает. В итоге даже в отсутствие в геноме мутаций сильного эффекта небольшие белые пятнышки могут возникать в местах, удаленных от пигментных центров или по каким-то причинам трудных для прохождения меланобластов. У кошек это манишка и фиговый листочек в паху.

Итак, белые депигментированные пятна возникают на тех частях шкуры животных, к которым предшественники пигментных клеток не успевают прийти вовремя.